Perencat pam proton bertindak dengan menyekat sistem enzim hidrogen/kalium, adenosina trifosfatase (H+/K+ ATPase, atau, lebih biasa, pam proton gastrik) sel parietal gastrik secara kekal.[70] Pam proton ialah peringkat terminal dalam rembesan asid gastrik yang bertanggungjawab secara langsung untuk merembeskan ion H+ ke dalam lumen gastrik, menjadikannya sasaran ideal untuk menghalang rembesan asid. Oleh kerana H,K-ATPase ialah langkah terakhir rembesan asid, perencat enzim ini lebih berkesan berbanding antagonis reseptor dalam menyekat rembesan asid gastrik.[71] Semua ubat ini menghalang H,K-ATPase gastrik melalui ikatan kovalen, menyebabkan tempoh kesannya lebih lama daripada yang dijangkakan daripada parasnya dalam darah.[72]

Penyarasan langkah terminal dalam pengeluaran asid serta sifat perencatan yang tidak dapat dipulihkan menghasilkan kelas ubat yang jauh lebih berkesan daripada antagonis H2 dan mengurangkan rembesan asid gastrik sehingga 99%.[2]

PPI diberikan dalam bentuk tidak aktif yang bercas neutral (lipofilik) dan mudah melintasi membran sel ke dalam bahagian intrasel (seperti kanalikulus sel parietal) dengan persekitaran berasid. Dalam persekitaran asid, ubat yang tidak aktif diprotonasi dan disusun semula menjadi bentuk aktifnya. Seperti yang diterangkan di atas, bentuk aktif akan mengikat secara kovalen dan kekal terhadap pam proton gastrik lalu menyahaktifkannya.

Dalam pembasmian H. pylori, PPI membantu dalam meningkatkan pH perut, menyebabkan bakteria beralih daripada bentuk kokoid yang tahan asid dan antibiotik. PPI juga dilihat menunjukkan kesan tambahan lemah dalam proses pembasmian.[73]